前言i
致謝iv
序言v
第1章引言：為何此時以及為何圍繞癌癥展開思辨
1.1癌癥研究的進展
1.2癌癥研究面臨的挑戰
1.3提出尖銳問題
1.4新的概念規范
1.5主要內容
第2章癌癥的基因突變理論
2.1概述
2.2簡史：歷史性展望
2.2.1第1類：癌癥基因的識別與表征以及證明基因突變是致癌作用的基礎
2.2.2第2類：基因突變次序的識別進一步驗證了基因突變論
2.2.3第3類別：癌癥標志為以基因為基礎的癌癥研究提供了合理依據
2.2.4第4類：基因突變理論的臨床驗證
2.3對基因突變論的質疑
2.3.1解決癌癥研究中的悖論需要有新的概念框架
2.3.2癌癥的基因型和表型之間的復雜關系對癌癥基因突變論的理論基礎提出了質疑
2.3.3聚焦某（些）特定基因突變可以理解為無意識的“摘櫻桃”行為
2.3.4許多支持癌癥突變論的簡明實驗是基于精心設計的“無噪音”的線性實驗系統
2.3.5研究者們都傾向于將自己的發現推而廣之并用推斷性結論填補概念上的空白
2.4重新評估癌癥研究的基石
2.4.1癌基因或者基因組變異？癌基因轉變細胞的故事
2.4.2基因的序貫累積：漂亮的模型被丑陋的事實摧毀
2.4.3癌癥標志：運用分子學基礎原理對抗癌癥的幻想
2.4.4非常有限的臨床成功案例對當前癌癥研究的基礎理論提出質疑
2.5改變勢在必行
第3章試圖破解癌癥的其他理論
3.1概述
3.2為何需要尋找新的理論
3.3異倍體理論：利用異倍化連鎖反應解釋癌癥形成的多步過程
3.4組織結構域理論（TOFT）
3.5基于系統生物學視角的各種理論
3.5.1癌癥吸引子概念
3.5.2內源性網絡假說
3.5.3諸多假說所面臨的共同質疑
3.6一些基于自然演變史的激戰性假說
3.6.1癌癥代表一種返祖現象
3.6.2反轉錄轉座子介導的基因組演變與癌癥之間的關聯
3.6.3人類基因組與快速變化的環境（包括生活方式）不匹配
3.6.4癌癥是適應與生存之間的一個權衡交替
3.7一些重新出現的流行概念
3.7.1表觀遺傳變異驅動癌癥形成
3.7.2癌癥干細胞
3.7.3感染
3.7.4瓦伯格效應和線粒體在癌癥中的作用
3.7.5增變基因表型
3.7.6異質性和腫瘤社群
第4章癌癥基因組測序計劃揭示出意料之外的癌癥基因組全貌
4.1概述
4.2十年癌癥基因組測序：問題多于答案
4.2.1各CGS工作組的*初計劃和目標
4.2.2癌癥基因組測序背后的主要依據
4.2.3CGS的初始目標、時間表、策略和預期結果
4.3CGS計劃成功與否的衡量
4.3.1CGS的早期挑戰
4.3.2*初對CGS的擔憂是否得到了解決
4.3.3CGS結果揭示出癌癥基因組意外新全貌
4.3.3.1乳腺癌
4.3.3.2結直腸癌
4.3.3.3肺鱗狀細胞癌
4.3.3.4前列腺癌
4.3.3.5橫紋肌樣腫瘤——非突變型癌癥
4.4CGS結果總結
4.4.1已知癌癥基因的驗證
4.4.2驅動型突變和乘客型突變
4.4.3突變全貌的高度動態化
4.4.4癌癥突變譜
4.4.5核型變異的重要性
4.4.6分子通路是否可以統一突變多樣性
4.4.7癌癥的確是一個演變過程
4.5CGS相關四大問題
4.5.1測序數據如何印證基因組水平變異的終極重要性
4.5.2測序數據何以支持間斷性癌癥演變
4.5.3是否有（固定的）癌癥基因組
4.5.4CGS是否已有足夠數據驗證癌癥基因論或者還需要測序更多樣本
4.6結論
第5章揭開癌癥之謎：理解基因組變異介導的癌癥演變
5.1概述
5.2對癌癥演變進行重新思考與界定的依據
5.2.1癌癥演變研究簡要回顧
5.2.2當前癌癥演變理論面臨的挑戰
5.3探尋癌癥隨機基因組變異的意義
5.3.1“噪音”是系統不穩定性的信號以及適應的前提條件
5.3.2我們應該研究哪一個基因組水平
5.3.3隨機基因組變異（例如NCCAs）與基因組不穩定性相關聯
5.3.3.1非克隆式染色體變異的界定與分類
5.3.3.2非克隆式染色體變異增加與不穩定基因組相關聯
5.4癌癥演變兩階段的發現與驗證
5.4.1結果摘選背后的原因
5.4.2觀察動態演變
5.4.3各種模型演變兩階段驗證
5.4.4理解癌癥演變兩階段以及NCCAs與CCAs之間關系的重要意義
5.5基因組異質性與致瘤性之間的關聯
5.6基因組變異通過改變系統遺傳形成新的基因組系統
5.6.1基因界定的“部分遺傳”
5.6.2基因組環境界定“系統遺傳”
5.6.3系統遺傳是如何維護的
5.6.4長久以來系統遺傳為何被遺漏
5.7基因組混亂：通過癌癥基因組重組創造新系統從而發生快速演變
5.8癌癥的演變機制
5.8.1在形形色色的分子機制中尋找普適機制
5.8.2壓力、基因組變異和選擇之間的簡單關系
5.8.3癌癥中有限基因突變特異性的理論解釋
5.8.4臨床預測所面臨的挑戰
5.8.5多水平全景模型
5.8.6癌癥演變基因組理論總結
第6章不重要之中的重要性：為何“噪音”對于癌癥演變而言是不可或缺的
6.1概述
6.2生物系統噪音
6.3組學時代癌癥研究的新挑戰
6.4為何研究者們會對異質性產生分歧
6.4.1簡化論還是整體論
6.4.2研究策略也會影響科學家的判斷
6.4.3促使異質性被忽略的其他非科學因素
6.5噪音實為生物系統復雜性
6.6有缺陷或者未經檢驗卻被普遍接受的概念
6.7癌癥異質性畫像
6.7.1演變潛力因“噪音”/基因組異質性而增加
6.7.2多水平異質性使持久性克隆式擴張成為具有不穩定基因組的癌癥細胞群體的稀有事件
6.7.3基因組水平異質性對于癌癥演變具有終極重要性
6.7.4“噪音”或者離群者界定癌癥細胞群體的軌跡
6.7.5異質性使癌癥細胞群體具有復雜性和穩固性
6.7.6平均化方法導致靶標和藥物選擇錯誤
6.7.7統計學平均不適合于評估不穩定的細胞群體
6.7.8沒有真實異質性的模型是不正確的癌癥模型
6.7.9重要之中的不重要
6.8短文：癌癥異質性的機制和重要意義
6.8.1模糊遺傳
6.8.1.1問題：細胞群體如何傳遞異質性
6.8.1.2我們該如何闡釋新類型遺傳的存在
6.8.1.3模糊遺傳的生物學意義
6.8.1.4模糊遺傳的潛在機制
6.8.2癌癥演變：離群者的游戲
6.8.3新的挑戰：模糊遺傳與精準醫學
第7章不同類型的癌癥是否代表不同的物種
7.1概述
7.2將癌癥視為新物種的歷史簡介
7.3支持和反對將癌癥視為新物種的主要論據
7.3.1傳統物種概念排斥將癌癥作為獨立物種
7.3.2癌癥符合利用基因組相似性來界定無性和有性物種的概念
7.3.3個體約束和傳染性癌癥
7.3.4許多癌癥細胞系是人工物種
7.3.5宏觀和微觀演變原則支持將癌癥視為新物種
7.4結論：不同癌癥代表不同的物種
7.5將癌癥視為新物種的潛在影響
7.5.1有助于轉換研究焦點：從基因到基因組的轉換
7.5.2癌癥物種概念要求有新策略以降低藥物抵抗
7.5.3癌癥物種概念將吸引更多演變論生物學家研究癌癥
7.6演變過程終究會消除癌癥嗎
7.6.1人類和癌癥都是演變的產物
7.6.2演變過程選擇演變潛力而非固定的“好”基因這樣的完美產物
7.6.3癌癥可以對生物有機體產生正向影響
7.6.4癌癥也可以代表細胞壓力適應的一個權衡交替
7.6.5許多貢獻于生命動態的因素不能被消除
7.7“癌癥物種”是研究演變的極佳模型系統
7.7.1利用癌癥研究演變具有獨特優勢
7.7.1.1逐步演變概念和臨床現實之間的不一致挑戰了當前的癌癥演變思維
7.7.1.2癌癥物種形成不能僅僅由逐步微觀演變加以解釋
7.7.1.3演變中非克隆式染色體變異和離群者的重要性
7.7.1.4癌癥闡釋了演變中系統遺傳和模糊遺傳的重要性
7.7.1.5基因組異質性是宏觀演變的主要驅動因素
7.7.1.6癌癥晚期階段可提供的疾病進展信息很少
7.7.1.7基因組混亂現象為生物有機體演變提供解釋
7.7.2應用生態學方法研究癌癥演變
第8章事實與江湖傳言
8.1概述
8.2癌基因成癮概念的用途和局限
8.2.1對癌基因成癮的質疑
8.2.2演變選擇界定癌基因成癮
8.2.3理解癌基因成癮所需要的實驗方法
8.3是否侵襲性生長與擴散性使癌癥細胞成為*頑劣的細胞
8.3.1事實證明癌癥細胞常常沒有我們想象的那么強大
8.3.2癌癥的威力塑造于體細胞演變
8.3.3高水平異質性機制確保了癌癥的牢固性
8.3.3.1模糊遺傳的重要性
8.3.3.2異質性創造癌癥細胞社群
8.3.4基因組理論潛在應用價值
8.4體外模型是否不可靠
8.4.1體外和體內細胞比較
8.4.2了解體外系統的能力和局限
8.4.2.1體外系統是用于“部分表征”的理想模型但也存在局限
8.4.2.2體外系統適合于觀察動態癌癥演變
8.5藥物抵抗中的江湖傳言
8.5.1用毀滅性方法打擊癌癥細胞是否為*佳治療策略
8.5.2迫切需要尋找癌癥藥物治療新概念和新策略
8.5.2.1低劑量還是高劑量
8.5.2.2誘導基因組混亂對化療藥物具有特異性嗎
8.5.2.3藥物特異性是關鍵嗎
8.5.2.4關于未來癌癥治療策略發展的幾點建議
8.6推進早期診斷和治療的兩難窘境與癌癥中幸運的作用
8.6.1過度診斷與過度治療
8.6.2癌癥治療中幸運為何起著重要作用
8.7為何多數癌癥動物模型不成功
8.7.1癌癥研究中的各種動物模型及其局限
8.7.2小鼠模型有效的基礎研究與有限的臨床用途之間的矛盾
8.7.2.1小鼠模型可以通過降低系統異質性而有效檢驗某特定假說，而這種做法卻改變了所研究主體的關鍵特征
8.7.2.2異質性降低導致動物模型預測能力有限
8.7.2.3將動物模型應用于人類疾病的主要考量
8.8選擇分子特異性之優美還是全貌高水平異質性之錯雜
8.8.1基因組異質性、轉錄組動態和演變潛力
8.8.2臨床應用價值
參考文獻
后記
縮略語列表