醫學遺傳學(第三版) 節選

緒論 醫學遺傳學（medical genetics）是醫學與遺傳學相結合的一門交叉學科，是遺傳學知識在醫學領域中的應用。醫學遺傳學以人類疾病為研究對象，研究人類疾病的發生發展與遺傳因素的關系，通過人類疾病遺傳規律和物質基礎的認識，為診斷、預防、治療遺傳病和與遺傳有關疾病提供科學根據及手段，從而改善人類健康水平。 醫學遺傳學已成為一門涉及基礎醫學和臨床醫學的綜合學科，是發展現代醫學的重要基礎。醫學遺傳學不僅與細胞生物學、生物化學、微生物學與免疫學、病理學、藥理學、組織學與胚胎學、衛生學等基礎醫學密切有關，而且已經滲入各臨床學科之中。 **節醫學遺傳學的研究內容 遺傳學新概念、新理論和新技術的不斷出現和發展，促進了醫學遺傳學的迅猛發展。醫學遺傳學的研究內容和涉及范圍越來越廣泛，目前，主要包括下列領域。 （1） 細胞遺傳學（cytogenetics）： 主要研究人類染色體的數目和結構畸變類型、發生機制及其與疾病的關系。細胞遺傳學又可分為： 臨床細胞遺傳學（clinical cytogenetics），側重研究染色體畸變與臨床疾病的關系；群體細胞遺傳學（population cytogenetics），主要研究染色體畸變和染色體多態在人群中的發生率；微細胞遺傳學（microcytogenetics），應用高分辨顯帶技術探討染色體的細微變化；分子細胞遺傳學（molecular cytogenetics），將分子生物學和細胞生物學技術相結合，從染色體深入到基因水平上揭示疾病的本質。 （2） 生化遺傳學（biochemical genetics）： 主要研究人類遺傳物質的理化特性、蛋白質的生物合成及遺傳調控、基因突變（gene mutation）的機制，以及由于基因突變而產生的分子病和遺傳性代謝病。 （3） 分子遺傳學（molecular genetics）： 是生化遺傳學的深入和發展。主要從DNA分析入手，在分子水平上研究人類遺傳物質的結構和功能，探索疾病的基因診斷和基因治療的途徑和方法。 （4） 群體遺傳學（population genetics）： 研究群體中的遺傳組成及其演變規律，包括群體中各種基因頻率、基因型頻率的分布，以及影響群體基因頻率的因素。而臨床群體遺傳學（clinical population genetics）或遺傳流行病學（genetic epidemiology）則側重于通過對人群中遺傳病的種類、發病率、致病基因頻率、攜帶者頻率、突變率及其影響因素進行研究，為遺傳病的群體監控和預防制定措施。 （5） 免疫遺傳學（immunogenetics）： 主要研究抗原、抗體、補體和干擾素等免疫活性物質的遺傳控制，以及免疫反應的遺傳機制，同時闡明人類有關免疫性疾病的遺傳背景。 （6） 腫瘤遺傳學（cancer genetics）： 研究腫瘤發生和發展的遺傳學原理。現已認識到惡性腫瘤的發生是以遺傳變異為基礎的，惡變細胞以克隆的方式獲得增殖優勢而形成惡性腫瘤。近年來，癌基因和抗癌基因的研究進一步從分子水平揭示了惡性腫瘤的發生機制，這將為人類有效防治腫瘤奠定基礎。 （7） 藥物遺傳學（pharmacogenetics）： 主要研究藥物代謝的遺傳差異和個體對藥物不同反應的遺傳基礎。它對疾病治療中的合理用藥，減少不良反應，達到有效的治療目的具有極為重要的意義。 （8） 體細胞遺傳學（somatic cell genetics）： 是以體外培養的二倍體細胞為材料，研究DNA復制、基因突變、基因調控形成機制等遺傳學基本問題。細胞培養、細胞雜交和基因轉移等已成為體細胞遺傳學的主要研究技術，而且是個體發育、細胞分化、基因定位、單克隆抗體制備、腫瘤發生及基因治療等方面的重要研究手段。 （9） 發育遺傳學（developmental genetics）： 主要研究遺傳因素對發育過程的控制，闡明基因在發育不同階段的表達及調控機制。 臨床遺傳學（clinical genetics）是遺傳學理論和技術在臨床的具體運用，主要研究臨床各種遺傳病的發病機制、臨床表現、診斷、預防和治療等。 表觀遺傳學（epigenetics）是研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調控的可遺傳變化，如DNA甲基化、組蛋白的修飾、染色質高級結構的重建等。表觀遺傳學是繼人類基因組測序以后人類遺傳學的重要研究方向之一，它的研究和應用不僅對闡明基因表達、調控、遺傳有重要作用，而且在腫瘤、免疫等許多疾病的發生和防治、干細胞定向分化研究、基因芯片中亦具有十分重要的意義。 第二節醫學遺傳學的發展簡史 一、 早期對遺傳現象的認識 關于遺傳的概念至少可追溯到古希臘Hippocrates時代之前，當時人們就已經認識到某些疾病可能在家庭中傳遞。大約1500年之前，猶太教法典就有對“易出血者”的某些男性家屬免除割禮的規定，表明人們已經認識到了血友病具有一定的遺傳規律。18世紀，Maupertuis研究了多指（趾）及皮膚和毛發缺乏色素者（白化癥）的家系，指出這兩種癥狀有各自不同的遺傳方式。 1866年，奧地利人Mendel通過豌豆雜交實驗首先提出遺傳性狀由成對的遺傳因子決定。在生殖細胞形成時，成對的遺傳因子彼此分離，分別進入兩個生殖細胞；而在同一個生殖細胞中，不同對的遺傳因子可以自由組合。孟德爾的遺傳因子學說在當時并未引起人們的注意，直到1900年荷蘭人De Vries、德國人Correns和奧地利人SeyseneggTschermak分別在不同的植物中證實了孟德爾的發現，重新認識并總結了孟德爾遺傳定律。從此遺傳學開始形成，也為醫學遺傳學的形成和發展奠定了基礎。 1900年，蘭德斯坦納（Landsteiner）首先報道了人類的ABO血型系統。1924年Bernstein在此基礎上闡明了ABO血型的遺傳規律，這被認為是孟德爾遺傳定律在醫學中的首次應用。 1901年，Garrod報道了4個家系共11人患尿黑酸尿癥。他注意到尿黑酸尿癥表現出明顯的家族性，且11位患者中至少有3人的父母是表親，據此猜測尿黑酸尿癥是隱性遺傳病。Garrod于1908年出版了《先天性代謝缺陷》一書，認為人體內某一代謝環節出現先天性差錯可導致遺傳病。 1903年，Sutton和Boveri分別注意到孟德爾遺傳因子的行為跟生殖細胞形成和受精過程中染色體的行為完全平行，提出遺傳因子就在染色體上。1909年，Johannsen將遺傳因子改稱為基因（gene），并首次提出了基因型（genotype）和表現型（phenotype）的概念。 1908年，Hardy和Weinberg研究人類群體中基因頻率的變化，共同提出了哈迪溫伯格（HardyWeinberg）定律即遺傳平衡定律。該定律指出，在一個隨機婚配的大群體中，在沒有突變、選擇、遷移的條件下，基因頻率和基因型頻率世代保持不變。并指出，如果是一個遺傳不平衡的群體，只要經過一代的隨機婚配，就可達到遺傳平衡。哈迪溫伯格定律是群體遺傳學的基本理論。同年，NilssonEhle對數量性狀的遺傳進行研究，提出了多基因遺傳理論，用多對基因積累效應和環境因素的共同作用來闡明多基因遺傳的發生機制。 1910年，Morgan和他的學生開始研究果蠅性狀的遺傳方式，發現果蠅的性狀分為4個遺傳連鎖群，這與其染色體對數相吻合。Morgan認為，染色體是遺傳的傳遞單位，位于一條染色體上的連鎖基因也伴隨染色體一起傳遞給子代。但在生殖細胞形成中，同源染色體之間可發生部分交換，使連鎖基因發生重組。這就是Morgan的連鎖與交換定律（law of linkage and crossingover），染色體遺傳學由此產生。 二、 醫學遺傳學的發展 醫學遺傳學的發展離不開染色體技術的發展。1923年Painter采用睪丸組織制備了人類染色體標本并進行了觀察，認為人的染色體是48條。這個錯誤結論一直被沿用到20世紀50年代中期。1952年，美籍華人徐道覺等建立了低滲法制片技術，通過對分裂細胞進行低滲處理，使細胞膨脹、染色體分散，便于觀察。染色體研究方法因此得到重大改進。1956年，另一位華裔學者Tjio和瑞典學者Levan使用秋水仙素處理分裂中的細胞，阻止細胞進入分裂后期，使中期分裂相的數目增多。他們采用人胚胎肺組織為研究材料，首次正確地鑒定人類體細胞的染色體數目是46條，糾正了48條的錯誤結論。1960年，Nowell等應用植物血球凝集素（phytohaemagg lutinin，PHA），促使體外培養的人淋巴細胞進入分裂期。同年，Moorhead等綜合運用各項新技術，建立了人體外周血體外培養和染色體制片等一系列簡便可靠的實驗技術。由于染色體分析技術迅速應用于臨床，一批學者相繼發現了人類的某些疾病與染色體異常有關。 1959年，法國細胞遺傳學家Lejeune發現先天愚型患者的體細胞中有47條染色體，比正常人多出一條21號染色體；Jacob等發現先天性睪丸發育不全患者的性染色體組成是XXY；Ford發現性腺發育不全癥患者的性染色體組成是XO。這些發現首次確認了染色體病的存在。1960年，美國費城地區一個研究小組在慢性粒細胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）患者的細胞中發現了特定的染色體結構畸變，將其命名為費城染色體（Philadelphia chromosome，Ph chromosome）。這種惡性腫瘤細胞的標記染色體（marker chromosome）的發現，推動了染色體異常與腫瘤關系的研究。同年在美國丹佛召開了**屆國際染色體研究會議，制定了染色體的丹佛體制，這不僅對染色體的研究發展起了重要作用，而且開辟了染色體病的研究領域。 1969年，Caspersson用熒光染料喹吖因處理細胞，使每對染色體上沿縱軸顯現出不同熒光強度的帶紋，稱為喹吖因顯帶（又稱Q顯帶），開辟了染色體顯帶的研究。以后相繼出現了C顯帶和G顯帶技術，提高了人們對染色體分析的精確性。1975年，Yunis應用同步培養法，使細胞分裂的晚前期和早中期的染色體上顯示出高分辨顯帶。這種高分辨顯帶技術，使染色體上被觀察到的帶紋由320條提高到1000條以上，對染色體的分析達到了亞帶的水平，這既有助于發現染色體結構的細微改變，也有助于深入研究染色體疾病。 與此同時，醫學遺傳學的迅速發展也與生物化學實驗技術發展緊密相連。20世紀50年代以來，生化實驗技術和分析方法的發展，提高了對先天性代謝病的研究和臨床診斷水平。例如，借助電泳技術檢出異常血紅蛋白分子；通過層析法檢出尿液中的異常代謝產物等。1949年，Pauling在研究鐮狀細胞貧血患者的血紅蛋白分子后提出了分子病（molecular disease）的概念。1956年，Ingram證實了鐮狀細胞貧血患者的血紅蛋白（HbS）與正常人的血紅蛋白（HbA）相比只有一個氨基酸的差異，即HbS分子中β鏈的第6位氨基酸是纈氨酸而不是谷氨酸。此外，由葡萄糖6磷酸脫氫酶（glucose6phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD）缺乏所引起的溶血性貧血的闡明，以及用飲食控制療法治療苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）的開展，使遺傳性代謝病的防治達到了新的水平。 20世紀70年代以來，由于分子生物學的迅速興起，醫學遺傳學的發展進入了一個新的階段，對遺傳病進行分子水平的研究分析已成為醫學遺傳學的主要方向。分子生物學技術諸如DNA序列分析、限制性內切酶的應用、重組DNA技術、核酸分子雜交技術、DNA聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）等等，在人類遺傳病的基因診斷和基因治療等方面的研究中都已取得了一些重